Khởi nguồn từ vùng đầm lầy ở cực tây của hồ Great Slave, sông Mackenzie chảy theo hướng chung là tây-tây bắc trong khoảng 300 km (190 dặm), qua các làng nhỏ của Fort Providence và Brownings Landing. Tại Fort Simpson sông Mackenzie hợp lưu với sông Liard, chi lưu lớn nhất của nó, sau đó chảy hướng về Bắc Cực, song song với dãy núi Franklin. Sông Keele đổ nước vào từ phía tả, 100 km (62 dặm) phía trên Tulita, nơi sông Great Bear hợp vào Mackenzie. Ngay trước khi băng qua Vòng Cực Bắc, Mackenzie chảy qua Norman Wells, sau đó tiếp tục theo hướng tây bắc và nhận nước từ Arctic Red và Peel. Sông Mackenzie cuối cùng đổ ra biển Beaufort, một phần của Bắc Băng Dương, qua một đồng bằng Mackenzie rộng lớn.[2][4][5]

Trong suốt chiều dài, sông Mackenzie là một tuyến đường thủy rộng và chảy chậm; độ cao của sông chỉ hạ 156 mét (512 ft) từ nguồn đến cửa sông.[6] Đây là một sông có nhiều dải nước trong phần lớn chiều dài, đặc trưng bởi các bãi cát và có nhiều dòng chảy phụ. Lòng sông rộng 2 đến 5 km (1,2 đến 3,1 dặm) và sâu 8 đến 9 m (26 đến 30 ft) ở hầu hết các đoạn, và do đó tàu bè có thể đi lại một cách dễ dàng ngoại trừ khi sông bị đóng băng vào mùa đông. Tuy nhiên, có một số nơi lòng sông bị thu hẹp chỉ còn dưới nửa km (0,3 mi) với dòng chảy khá nhanh, như tại Sans Sault Rapids ở điểm hợp lưu với sông Mountain và "The Ramparts", một hẻm núi sâu 40 m (130 ft) ở phía nam của Fort Good Hope.[7][8]